Bariera gastrointestinală

Sursă originală: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/stomach/gibarrier.html

Richard Bowen

Bariera gastrointestinală

Mucoasa gastrointestinală formează o barieră între organism și un mediu luminal care nu conține doar nutrienți, ci este încărcat cu microorganisme și toxine potențial ostile. Provocarea este de a permite transportul eficient al substanțelor nutritive în epiteliu, în timp ce se exclude riguros trecerea moleculelor și a organismelor dăunătoare în animal. Proprietățile de excludere ale mucoasei gastrice și intestinale sunt denumite “barieră gastrointestinală”.

Este clar că o serie de boli gastro-intestinale primare duc la întreruperea barierei mucoasei, permițând escaladarea la boli sistemice. Este la fel de clar că multe procese sistemice de boală au ca rezultat deteriorarea barierului gastrointestinal, adăugând astfel o insultă suplimentară unui sistem deja compromis. Înțelegerea naturii barierei poate contribui la prezicerea unor astfel de evenimente și la ajutorul în terapii profilactice sau active.

Bariera gastrointestinală este adesea discutată ca având două componente:

  • Bariera intrinsecă este compus din celule epiteliale care căptușesc tubul digestiv și joncțiunilor strânse pe care le lega împreună.

  • Bariera extrinsec consta din secrețiilor și alte influențe care nu sunt fizic parte a epiteliului, dar care afectează celulele epiteliale și să mențină funcția lor de barieră.

Bariera gastrointestinală intrinsecă

Canalul alimentar este căptușit de foi de celule epiteliale care formează structura definitorie a mucoasei. Cu puține excepții, celulele epiteliale din stomac și intestine sunt legate circumferențial una de cealaltă prin joncțiuni strânse, care sigilează spațiile paracelulare și astfel stabilesc bariera gastrointestinală de bază. De-a lungul tubului digestiv, menținerea unui epiteliu intact este astfel critică pentru integritatea barierei. În general, toxinele și microorganismele care pot încălca singurul strat de celule epiteliale au acces neîngrădit la circulația sistemică.

După cum se poate anticipa, există o diversitate între diferitele tipuri de celule epiteliale în funcțiile specifice de barieră. De exemplu, membranele plasmatice apice ale celulelor parietale și șoarecilor gastrice au permeabilitate atipică scăzută la protoni, care ajută la prevenirea leziunilor datorate difuziunii înapoi a acidului în celule. Celulele epiteliale intestinale mici nu dispun de această capacitate specializată și astfel sunt mult mai sensibile la afectarea indusă de acid.

Jonctiunile strânse care inconjoara celulele epiteliale gastro-intestinale sunt o componenta critica a barierei intrinseci. Aceste structuri au fost considerate structuri pasive asemănătoare sudurilor, dar studii recente indică faptul că ele sunt mult mai dinamice decât se credea anterior, iar permeabilitatea lor poate fi reglată de un număr de factori care afectează celulele epiteliale.

Epiletul gastrointestinal este populat de o varietate de celule mature funcțional derivate din proliferarea celulelor stem. Majoritatea celulelor epiteliale mature, incluzând celulele mucoase din stomac și celulele absorbante din intestinul subțire , prezintă rate rapide de fluctuație și mor în doar câteva zile după formarea lor. Menținerea integrității epiteliale necesită astfel un echilibru precis între proliferarea celulelor și moartea celulelor.

Celulele stem care susțin reaprovizionarea continuă a epiteliului gastrointestinal se află în mijlocul gropilor gastrice și în criptele intestinului mic și gros. Epuizarea celulelor epiteliale ale intestinului subțire a fost studiată în mod special . Aceste celule stem proliferează continuu pentru a furniza celule care apoi se diferențiază în enterocite absorbante, celule calciforme secretoare de mucus, celule enteroendocrine și celule Paneth. Cu excepția celulelor Paneth, care rămân în cripte, celelalte celule se diferențiază în formele lor mature, migrându-se de la cripte pentru a înlocui celulele extrudate din vârful vililor. Această migrare durează aproximativ 3 până la 6 zile.

Bariera gastrointestinală extrinsecă

Mucus și bicarbonat

Întreg epiteliul gastrointestinal este acoperit cu mucus , care este sintetizat de celule care fac parte din epiteliu. Mucusul servește un rol important în atenuarea eforturilor de forfecare a epiteliului și contribuie la funcția de barieră în mai multe moduri. Carbohidrații abundenți pe moleculele de mucină se leagă de bacterii, care ajută la prevenirea colonizării epiteliale și, prin agregare, accelerează clearance-ul. Difuzia moleculelor hidrofilice este considerabil mai mică în mucus decât în ​​soluția apoasă, care se consideră a întârzia difuzia unei varietăți de substanțe chimice dăunătoare, incluzând acidul gastric, la suprafața epitelială.

Pe lângă faptul că sunt acoperite cu un strat de mucus, celulele epiteliale gastrice și duodenale secretă ioni bicarbonat pe fețele lor apicale. Acest lucru servește pentru menținerea unui pH neutru de-a lungul membranei plasmatice epiteliale, chiar dacă în lumen există condiții foarte acide.

Hormoni și citokine

Proliferarea normală a celulelor epiteliale gastrice și intestinale, precum și proliferarea ca răspuns la o astfel de leziune ca ulcerația, este cunoscută ca fiind afectată de un număr mare de factori endocrini și paracrinici. Câțiva dintre hormonii enterici sunt cunoscuți pentru a spori rata de proliferare. Diferitele forme de leziune a epiteliului pot duce la creșterea sau suprimarea ratelor de proliferare a celulelor. De exemplu, sa demonstrat că rezecția unei porțiuni a intestinului subțire al caninului este urmată de hiperplazia celulară epitelială și de o lungime crescută a vilului la animalele hrănite pe cale orală. Animalele hrănite parenteral nu au prezentat aceeași hiperplazie compensatorie, indicând faptul că, printre alți factori, nutrienții locali joacă un rol important în dinamica celulelor.

prostaglandinele, în special prostaglandina E2 și prostaciclina, de mult timp au fost cunoscute că au “efecte citoprotectoare” asupra epiteliului gastrointestinal. O corelație clinică comună la multe mamifere constă în faptul că utilizarea aspirinei și a altor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) care inhibă sinteza prostaglandinelor este frecvent asociată cu eroziuni gastrice și ulcere. Câinii sunt deosebit de sensibili la acest efect secundar. Prostaglandinele sunt sintetizate în mucoasa din acidul arahidonic, prin acțiunea ciclooxigenazelor. Efectul lor citoprotector pare să provină dintr-o capacitate complexă de a stimula secreția mucoasei mucoase și a bicarbonatului, pentru a crește fluxul sanguin al mucoasei și, în special în stomac, pentru a limita difuzia acidului în epiteliu.

Două peptide care au atras atenția asupra rolului lor potențial în menținerea barierelor sunt factorul de creștere epidermică (EGF) și factorul de creștere alfa-transformant (TGF-alfa) . EGF este secretat în saliva și din glandele duodenale, în timp ce TGF-alfa este produs de celulele epiteliale gastrice. Ambele peptide se leagă la un receptor comun și stimulează proliferarea celulelor epiteliale. În stomac, ele sporesc, de asemenea, secreția de mucus și inhibă producția de acid. Alte citokine, cum ar fi factorul de creștere fibroblast și factorul de creștere a hepatocitelor, au demonstrat că sporesc vindecarea ulcerelor gastrointestinale în modele experimentale.

Proteinele trefoil sunt o familie de peptide mici care sunt secretate abundent de celulele calciformeîn mucoasa gastrică și intestinală, și acoperirea feței apice a celulelor epiteliale. Structura lor moleculară distinctivă pare să le facă rezistente la distrugerea proteolitică. Un număr de studii au demonstrat că peptidele trefoil joacă un rol important în integritatea mucoasei, repararea leziunilor și limitarea proliferării celulelor epiteliale. Sa demonstrat că acestea protejează epiteliul dintr-o gamă largă de substanțe chimice toxice și medicamente. Proteinele trefoil, de asemenea, par a fi un jucător central în faza de restituire a reparării leziunilor epiteliale, unde celulele epiteliale se aplatizează și migrează din marginea plăgii pentru a acoperi zonele denudate. Șoarecii cu deleții direcționate în genele trefoil au prezentat răspunsuri exagerate la leziuni chimice ușoare și vindecare întârziată a mucoaselor.

O altă moleculă care joacă un rol crucial în integritatea mucoasei și funcția de barieră este oxidul nitric(NU). În mod paradoxal, NO contribuie, de asemenea, la leziunile mucoasei într-o serie de boli digestive. Această moleculă este sintetizată din arginină prin acțiunea uneia dintre cele trei izoforme ale sintezei de oxid de azot (NOS). O mare parte din cercetările din acest domeniu s-au axat pe înțelegerea efectelor aplicării donatorilor de NO, cum ar fi gliceriltrinitratul sau inhibitorii NOS. În mai multe modele, donatorii NO au redus semnificativ severitatea leziunilor mucoase induse de substanțe chimice toxice (de exemplu, etanol) sau asociate cu ischemie și reperfuzie. În mod similar, vindecarea ulcerelor gastrice la șobolani a fost accelerată prin aplicarea donatorilor de NO. O altă observație interesantă este că administrarea concomitentă a donatorilor de NO și a AINS are ca rezultat proprietăți antiinflamatorii comparabile cu AINS, dar cu o mai mică deteriorare a mucoasei gastrointestinale.

Peptidele și anticorpii antibiotici

O parte importantă a funcției de barieră este de a împiedica tranzitarea bacteriilor din lumen prin epiteliu. Celulele Paneth sunt granulocite epiteliale situate în cripte intestinale mici ale multor mamifere. Aceștia sintetizează și secretă mai multe peptide antimicrobiene, printre care se numără și izoformele alfa-defensinelor cunoscute și ca criptidine (“cript defensin”). Aceste peptide au activitate antimicrobiană împotriva numărului de agenți patogeni potențiali, incluzând mai multe gene de bacterii, unele drojdii și trofozoide Giardia. Mecanismul lor de acțiune este probabil similar cu alfa-defensinurile neutrofile, care permeabilizează membranele celulelor țintă.

În plus față de moleculele antimicrobiene nespecifice, funcția barieră este susținută de sistemul imunitar gastrointestinal . Un aspect al acestor sisteme de apărare este faptul că o mare parte a epiteliului este scăldată în imunoglobulina secretoare A. Această clasă de anticorpi este secretizată din celulele plasmatice subepiteliale și transcitită pe epiteliu în lumen. Lumenal IgA oferă o barieră antigenică prin legarea bacteriilor și a altor antigene. Această funcție de barieră este specifică pentru anumiți antigeni și necesită o expunere anterioară pentru dezvoltarea răspunsului.

Perturbarea funcției de barieră

În ciuda naturii sale robuste și multi-fațete, bariera gastrointestinală poate fi încălcată. Infecțiile locale cu bacterii și virusuri, expunerea la toxine sau insulte fizice și o varietate de boli sistemice duc la perturbarea acesteia. Astfel de probleme pot fi ușoare și reparate, sau masive și fatale.

Microgramele de mai jos prezintă o perturbare severă a barierului. Pe partea stângă se află mucoasa din intestinul subțire al câinelui normal, cu vilii mari acoperite de epiteliu intact extins în lumen. Imaginea din dreapta (aceeași mărire) arată mucoasa intestinală mică de la un câine care a murit de salmonella enteritis – notați epiteliul complet denudat și distrugerea vililor.

Ischemia și leziunile reperfuziei

Deteriorarea barierei gastro-intestinale din cauza ischemiei și a leziunilor de reperfuzie este o condiție comună și gravă. Ischemia are loc atunci când fluxul sanguin este insuficient pentru a furniza o cantitate de oxigen și substanțe nutritive necesare pentru menținerea integrității celulare. Reperfuzia apare atunci când fluxul sanguin este restabilit la țesutul ischemic.

Ischemia gastrointestinală rezultă din două tipuri fundamentale de tulburări, ambele putând compromite barierele epiteliale:

  • Ischemia non-ocluzivă rezultă din condiții sistemice, cum ar fi șocul circulator, sepsisul sau insuficiența cardiacă.
  • Ischemia ocluzivă se referă la afecțiuni care perturbe direct fluxul sanguin gastrointestinal, cum ar fi strangularea, volvulul sau tromboembolismul.

Riscul de reperfuzare a peretelui gastrointestinal, în special a mucoasei, se consideră că se datorează în primul rând generării de specii reactive de oxigen, inclusiv superoxid, peroxid de hidrogen și radicali hidroxil . Acești oxidanți sunt generați în mucoasă și, de asemenea, în numeroasele leucocite locale activate în cursul ischemiei.

Radicalii liberi derivați din oxigen generați în timpul reperfuziei inițiază o serie de evenimente care cauzează deteriorarea mucoasei și perturbarea barierei. Acestea dăunează direct membranelor celulare prin formarea peroxidelor lipidice, ceea ce conduce, de asemenea, la producerea unui număr de mediatori inflamatori derivați din fosfolipide (de exemplu factor de activare a trombocitelor și leucotriene). Acești agenți proinflamatori funcționează ca chemoatractanți pentru neutrofile, care migrează în mucoasă, eliberează proprii metaboliți de oxigen reactivi și provoacă alte deteriorări ale barierului epitelial intrinsec. Un efect inițial minor de la ischemie este astfel amplificat într-o deteriorare foarte semnificativă a funcției barieră. În plus, mediatorii inflamatori generați în tractul gastro-intestinal pot afecta țesuturile îndepărtate, ceea ce duce la boală sistemică.

Efectele observate ale leziunii ischemiei-reperfuziei variază de la permeabilitatea vasculară crescută și edemul subepitelial rezultat, până la pierderea masivă a celulelor epiteliale și a villiilor. Chiar și o leziune relativ ușoară a epiteliului distruge funcția de barieră și poate duce la translocarea bacteriilor și toxinelor de la lumen la circulația sistemică. Un număr de tratamente sunt în curs de dezvoltare și de testare pentru a preveni această cascadă de deteriorare, inclusiv aplicarea antioxidanților cum ar fi superoxid dismutaza și utilizarea de medicamente, cum ar fi antagoniștii factorului de activare a trombocitelor pentru a bloca efectul mediatorilor inflamatori.

Neutrofile și leziunile mucoasei

Afecțiunile diverse față de mucoasa intestinală, inclusiv procesele infecțioase, ischemia și substanțele chimice dăunătoare, promovează infiltrarea neutrofilelor. Acest obiectiv comun rezultă din cauza faptului că multe tipuri de leziuni duc la producția locală de chemoatractanți neutrofili, cum ar fi leucotrienele, interleukinele și componentele complementului activat. Ca reacție la chemoatractanți, neutrofilele migrează din capilare, infiltrați mucoasa subepitelială și transmigrează adesea prin epiteliul gastric sau intestinal. În trecerea epiteliului, neutrofilele trebuie să rupă complexele juncționale dintre celulele epiteliale. Acest “impalement” prin joncțiuni strânse cauzează în mod necesar creșteri tranzitorii în permițabilitate. Atunci când insultele sunt minore, joncțiunile se închid rapid,

Efectele stresului

Stresul vine într-o multitudine de forme și face parte integrantă din toate bolile și traumele. Răspunsul la stres implică modularea literalmente a zeci de hormoni și citokine, precum și efecte semnificative asupra neurotransmisiei. Cu toate acestea, efectul principal al stresului asupra tractului gastrointestinal este scăderea fluxului sanguin al mucoasei și, prin urmare, compromite integritatea barierei mucoase. Printre altele, fluxul redus de sânge al mucoasei suprimă producția de mucus și limitează capacitatea de a îndepărta protonii care difuzează înapoi. În consecință, stresul semnificativ este aproape întotdeauna asociat cu eroziunea mucoasei, în special în stomac. Majoritatea acestor leziuni sunt subclinice, dar hemoragia gastrointestinală și septicemia nu sunt consecințe rare.

Diabetul și obezitatea sunt factori de risc bine cunoscuți pentru disfuncția barierei GI și hiperglicemia prelungită asociată cu aceste tulburări poate fi mecanismul primar pentru astfel de perturbări.

Restituirea și vindecarea după rănire

Prima sarcină critică după întreruperea epiteliului gastrointestinal este de a acoperi zona denudată și de a restabili bariera intrinsecă. Această restaurare rapidă a epiteliului se realizează printr-un proces numit restituire – celule epiteliale adiacente defectului, care se aplatizează și migrează peste membrana bazală expusă. În intestinul subțire, acest proces este ajutat de o contracție rapidă și de scurtare a vililor afectați, ceea ce reduce suprafața membranei de bază care trebuie acoperită.

Restituirea oferă un mecanism rapid pentru acoperirea unui defect în barieră și nu implică proliferarea celulelor epiteliale. Rezultă într-o zonă care, deși protejată, nu este funcțională din punct de vedere fiziologic. Vindecarea necesită ca celulele epiteliale de pe marginea defectului să se prolifereze, să se diferențieze și să migreze în zona afectată pentru a restabili arhitectura și funcția celulară normală.

Restituirea sa dovedit a fi stimulată de un număr mare de autorități de reglementare paracrine. Prostaglandinele locale și proteinele trefoide sunt implicate în mod clar în acest proces, iar suprimarea producției lor întârzie în mod semnificativ restituirea. Un alt grup de molecule implicate în restituire sunt poliaminele precum spermina, spermidina și putrescina. Aceste molecule sunt prezente în multe diete și sunt, de asemenea, sintetizate de mucoasa gastrointestinală. Administrarea intravenoasă de poliamine a fost demonstrată în modele experimentale pentru a accelera restituirea și vindecarea leziunilor mucoasei.

Referințe și recenzii

  • Allaire JM, Crowley SM, Legea HT etc. Epiletul intestinal: Coordonator central al imunității mucoasei. Tendințe Immunol 2018, DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2018.04.002
  • Blikslager AT, Roberts MC: Mecanisme de reparare a mucoaselor intestinale. J Am Vet Med Assoc 211: 1437 – 1441, 1997.
  • Dieckgraefe BK, Stenson WF, Alpers DH: răspunsul epitelial gastrointestinal la leziuni. Curr Opin Gastroenterol 12: 109-114, 1996.
  • Engle E, Guth PH, Nishizaki Y, Kaunitz JD: Funcția de barieră a gelului mucusului gastric. Am J Physiol 269: G994-999, 1995.
  • Filep J, Herman F, Braquet P, Mozes T: Creșterea nivelului de factor de activare a trombocitelor în sânge după ischemie intestinală la câine. Biochem. Biophys Res Commun 158: 353-355, 1989.
  • Gayle JM, Blikslager AT, Jones SL: Rolul neutrofilelor în leziunea mucoasei intestinale. J Am Vet Med Assoc 217: 498-500, 2000.
  • Kubes P, Hunter J, Granger ND: Disfuncție intestinală felină indusă de ischemie / reperfuzie: importanța recrutării granulocitelor. Gastroenterology 103: 807-812, 1992.
  • Lichtenberger LM: Proprietățile de barieră hidrofobă ale mucoasei gastrointestinale. Ann Review Physio 57: 565 – 583, 1995.
  • Mashimo H, Wu D, Podolski DK, Fishman M: Apărarea defectuoasă a mucoasei intestinale la șoareci lipsiți de factorul intestinual de trefoil. Science 274: 262-264, 1996.
  • Murphy MS: factori de creștere și tractul gastrointestinal. Nutriția 14: 771-774, 1998.
  • Muscara MN, Wallace JL: Oxid nitric V. Potențialul terapeutic al donatorilor și inhibitorilor de oxid nitric. Am J Physiol 276: G1313-1316, 1999.
  • Thaiss CA, Levy M, Grosheva I etc. Hiperglicemia derivă din disfuncția barierei intestinale și riscul de infecție enterică. Science 359: 1376-82, 2018.
  • Thompson JS: răspunsul intestinal la boala critică. Am J Gastroenterology 90: 190-200, 1995.
  • Wallace JL, Miller MJ: Oxidul nitric în apărarea mucoasei: un pic merge mult. Gastroenterology 119: 515-520, 2000.

Stomac: Introducere și Index 

Actualizat în mai 2018. Trimiteți comentarii la Richard.Bowen@colostate.edu