Genetica consumului de alimente, greutatea corporală și obezitatea

Sursă Originală: http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/pregastric/fatgenes.html

A fost clar de câteva decenii că menținerea greutății corporale este sub control genetic, în mare parte datorită identificării mutațiilor la șoareci care duc la obezitate. Recent, pe fondul entuziasmului mare, câteva astfel de gene au fost clonate de la șoareci și oameni și este foarte probabil ca factori genetici suplimentari să fie identificați în curând.

Motivația de a înțelege controlul genetic asupra greutății corporale poate fi în mare parte atribuită a doi factori:

  • Obezitatea este o problemă monumentală în lumea dezvoltată, iar atracția de a găsi un medicament pentru a vindeca această problemă este puternică.
  • Există o puternică asociere între dezvoltarea obezității la vârsta adultă și dezvoltarea altor boli importante, inclusiv diabetul zaharat, hipertensiunea arterială și bolile cardiace.

Identificarea inițială a “genelor obezității”

Pentru a înțelege fiziologia din spatele “genelor obezității” aflate în prezent în curs de investigare, este important să examinăm mai întâi unele experimente realizate în anii 1960 folosind șoareci parabiotici. Tehnica de parabioză, care este rar utilizată astăzi, implică efectuarea unei incizii de-a lungul aspectului lateral al a două animale, apoi suturarea acestora pentru a forma o pereche parabiotică. Utilitatea cheie a acestei tehnici este că ea unește sistemele vasculare ale celor două animale, permițând schimbul de molecule transmise prin sânge.

Cu mulți ani în urmă, geneticienii au identificat la șoareci două mutații recesive care, dacă au fost homozigote, au determinat șoarecii să devină extrem de obezi. Cele două gene au fost numite ob și db. Parabioticele perechi construite între ob / ob, db / db și șoarecii normali au condus la următoarele observații:

  • Cuplarea unui ob ob / ob șoarece cu un șoarece normal: șoarecele ob / ob a pierdut greutatea
  • Cuplarea unui mouse obez db / db cu un șoarece normal: șoarecele normal a încetat să mănânce și a pierdut greutatea
  • Împerecherea unui ob / ob șoarece obezi cu un șoarece db / db obezi: șoarecele ob / ob a încetat să mănânce și a pierdut greutatea, în timp ce mouse-ul db / db nu a fost afectat.
  • Un experiment suplimentar a arătat că, atunci când unul dintre perechi de șoareci parabiotici normali a fost suprasolicitat, “gemeni” au pierdut greutatea.

Aceste observații au fost în concordanță cu ideea că un hormon de sațietate, probabil produs de gena ob, este produs, care se leagă de receptori, probabil produsul gena db, în ​​hipotalamus și suprimă foamea.

S-a obținut recent un sprijin considerabil pentru acest model prin clonarea genelor ob și db din mai multe specii. Gena ob codifică leptina hormonului și gena db receptorul leptinei. Leptinul este secretat de celulele grase și are activitate dublă de scădere a consumului de alimente și de creștere a ratei metabolice, ceea ce face vechea “teorie lipostatică” pentru controlul aportului alimentar foarte atrăgătoare.

Genele implicate în menținerea greutății corporale

Este clar că leptina și receptorul ei sunt doar două dintre ceea ce se poate dovedi a fi un număr mare de gene care sunt determinanți genetici importanți în controlul greutății corporale și a patogenezei obezității. Unele dintre celelalte gene și produse genetice identificate până acum care sunt implicate în controlul aportului alimentar și a greutății corporale includ:

  • Neuropeptida Y este sintetizată în multe zone ale creierului și este un stimulent puternic al comportamentului alimentar. Leptina pare să suprime hrănirea în parte prin inhibarea expresiei neuropeptidei Y.
  • Melanocortinele influențează anumiți neuroni hipotalamici și inhibă comportamentul alimentar. Distrugerile vizate ale receptorului melanocortin-4 la șoareci sunt asociate cu dezvoltarea obezității.
  • Carboxypeptidase E ( gena de grăsime ) este enzima necesară pentru procesarea proteolitică a proinsulinei și, probabil, alți hormoni, cum ar fi neuropeptida Y. Șoarecii cu mutații ale acestei gene devin treptat obeze pe măsură ce îmbătrânesc și dezvoltă hiperglicemie care poate fi suprimată prin tratamentul cu insulină.
  • Proteinele de decuplare mitocondriale au fost descoperite pentru prima dată în grăsime brună și identificate ulterior în celulele grasei albe și musculare. Acestea permit mitocondriilor din aceste celule să decupleze fosforilarea oxidativă, care “scurtează” gradientul de proton pe membrana interioară, ducând la o diminuare a producției de ATP, dar generând căldură ( fără căldură). Unele cercetări sugerează că ele pot juca un rol important în consumul de energie și, prin urmare, în greutatea corporală la om și la alte animale care nu se hrănesc.
  • Receptorii beta-adrenergici sunt prezenți pe grăsime brună și probabil pe grăsimi albe. Legarea norepinefrinei la acest receptor pe celulele grase conduce la o transcriere crescută a proteinei de decuplare mitocondrială, permițând creșterea producției de căldură prin hidroliza acizilor grași. Recent, sa raportat că anumite mutații din această gena au predispus oamenii să devină obezi și să dezvolte diabetul înainte de vârsta de mijloc.
  • Proteinele tampon , împreună cu proteinele asociate tubului, sunt presupuși factori de transcripție. Proteina tampon exprimă înalt nucleul paraventricular al hipotalamusului și alte regiuni ale creierului. Șoarecii cu mutații naturale sau modificate genetic în gena tubby arată debutul adult al obezității, dar mecanismele implicate nu sunt cunoscute.

Referințe și recenzii

  • Comuzzie AG și Allison DB: Căutarea genelor obezității umane. Science 280: 1374,1998.
  • Gura T: Proteinele de decuplare oferă un indiciu nou pentru cauzele obezității. Science 280: 1369, 1998.
  • Martin RJ, White BD, Hulsey MG: Reglarea greutății corporale. Amer Scientist 79: 528-541, 1991. [revizuirea experimentelor de parabioză și controlul aportului alimentar în general]
  • Naggart JK, Fricker LD, Varlomov O, etc: Hyperproinsulinemica la șobolani obezi cu grăsime / grăsime asociată cu o mutație carboxipeptidază E care reduce activitatea enzimatică.
  • Santagata S, Boggon TJ, Baird CL, etc: Proteina G semnalizează prin proteine ​​tubi. Science 292: 2041-2050, 2001.
  • Wolf G: O nouă proteină de decuplare: o componentă potențială a sistemului de reglare a greutății corporale. Recenzii despre nutriție. 55: 178, 1997.
  • Woods SC, Seeley RJ, Porte D, Schwartz MW: semnale care reglează consumul de alimente și homeostazia energetică. Science 280: 1378,1998.